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聚酮合酶（PKS）是一类由多个功能结构域组成的蛋白酶复合体，其生物合成机制利用了不同酶模块的组合排序，进行单向、有序的装配线式连续催化，使其酶模块构成与产物分子结构有明确的对应关系。

自然界中，链霉菌等微生物像一座座微型化工厂，凭借体内流水线式酶——PKS，源源不断地制造出红霉素、雷帕霉素等复杂药物分子。这些分子结构精巧、功能多样，但人类若想模仿自然、定制生产新分子，却长期受困于一个难题：如何像搭乐高一样重组 PKS 模块而不让酶“罢工”或者效率大打折扣？

近日，西湖大学张骊駻团队在 Nature Chemical Biology 期刊发表了两篇研究论文，分别为：“Plug-and-play engineering of modular polyketide synthases”和“Expanding catalytic versatility of modular polyketide synthases for alcohol biosynthesis”。

研究人员发展了一种装配线式聚酮合酶的理性重编技术，大幅提高了酶的稳定性和催化效率。此外，研究人员通过将硫酯还原酶结构域插入流水线聚酮化合物合酶中，实现了非天然二醇（即 1,3-丁二醇和 2-甲基-1,3-丁二醇）的生物合成。这两项研究借助于自然酶演化规律，为稳定获取多样化聚酮化合物提供了新途径。

首先，研究团队通过分析上百条天然 PKS 序列，发现在连接 PKS 模块的序列中有两个高度保守的基序——RYWL 和 RL。这些序列在进化中高度保守，提示其在维持酶结构与功能中的关键作用。

为了验证该假设，研究人员首先选择了操作简单、易于表征的 venemycin PKS（VemG, VemH）为改造模板，并将进化上与 VemG 相近且起始单元结构相似的 candicidin PKS（Fsc）进行拼接改造。结果表明，相较于传统模块切点（Fsc-Vem-3）和近期报道的 KS 后段切点（Fsc-Vem-2），RYWL切点（Fsc-Vem-1）表现出较高的改造效率。体外酶测定表明，与 Fsc–Vem-1 和 Fsc–Vem-2 相比，Fsc–Vem-3 显示产物的产量减少了 20 倍。

为了进一步验证 RYWL 切点的通用性，作者选择了进化上与 VemG 较远、利用不同起始单元的多个 PKS 进行拼接改造，结果表明，除了雷帕霉素（Rap）PKS，RYWL 切点改造均表现出较高的催化活性和稳定性。

图 | 对不同切割位点构建各种混合途径的评估

此外，团队初步试探了聚酮合酶模块和模块之间的组合规律，并引入了非天然催化模块硫酯还原酶（TR）。硫酯还原酶结构域作为一种非常规卸载结构域，能够催化聚酮链的还原释放，形成醛或伯醇官能团。

研究团队通过多层实验证明，含有载体蛋白-硫酯还原酶的杂合 PKS 可以合成不同 α-甲基和 β-羟基立体特征的二醇类产物，最终实现了非天然（自然不存在的）手性二醇的首次生物制造。如 1,3-丁二醇、2-甲基-1,3-丁二醇等的生物制造，产量达 194 mg/L。这类分子在药物开发中极具价值，但其立体构型控制一直是化学合成的难点。生物合成路径的突破，意味着未来或能通过基因编辑“编码”分子手性，为抗癌药、抗生素的设计提供全新工具箱。

图 | 通过模块化 PKS 工程生产 1,3-BDO 和 2-甲基-1,3-BDO

聚酮合酶能涵盖的产物分子结构特别广，这项酶改造技术有望应用于燃料、聚合物、塑料、添加剂、药物等广泛有机分子，实现这些化学物品的绿色生物制造。

当然，走向“即插即用”时代仍需攻克诸多挑战。当前杂合途径的产量虽在实验室尺度达标，但距离工业级生产还有数量级差距；模块间的底物兼容性、辅因子供应等问题也需系统优化。

当前，该团队已通过国际合作共享部分模块序列，推动建立开放性的 PKS 工程平台。随着合成生物学与人工智能技术的交叉融合，理性设计 PKS 或将成为下一代生物制造的基石，重塑药物、能源等领域的生产方式。

参考链接：

1.Huang, Z., Xie, S., Liu, RZ. et al. Plug-and-play engineering of modular polyketide synthases. Nat Chem Biol (2025). https://doi.org/10.1038/s41589-025-01878-4

2.Yao, S., Xie, S., Liu, RZ. et al. Expanding catalytic versatility of modular polyketide synthases for alcohol biosynthesis. Nat Chem Biol (2025). https://doi.org/10.1038/s41589-025-01883-7

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