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二醇广泛用于燃料添加剂、化妆品成分以及聚合物和药物的合成。二醇的羟基位置赋予其不同的物理及化学性质。例如，1,3-丙二醇 (1,3-PDO) 在纺织和聚合物工业中用作单体和化妆品添加剂。

根据二醇的羟基位置，可将其分为 α,β-二醇、α,γ-二醇、α,ω-二醇、α,n-二醇和 β,γ-二醇。其中，支链 β,γ-二元醇可用于燃料添加剂、聚合物单体、化妆品等领域。然而，自然界的微生物代谢网络仅能合成 C4 以下的短链 β,γ-二醇如 2,3-丁二醇，长链产物的生物合成路径长期空白，且传统化学法依赖石化原料、步骤繁琐、环境污染大。

近日，厦门大学袁吉锋团队针对这一瓶颈，以大肠杆菌为“生物底盘”，开发了基于氨基酸代谢的支链 β,γ-二元醇生物合成平台，通过酶筛选- 代谢工程- 过程优化的系统策略，实现了支链 β,γ-二醇的从头合成。相关成果以“Microbial synthesis of branched-chain β,γ-diols from amino acid metabolism”为题发表于 Nature Communications ，关键产物 4- 甲基戊烷-2,3-二醇（4-M-PDO）的产量达到理论最大值的 72%，纯度超 95%，为生物基化学品的工业化生产树立了新标杆。

支链 β,γ-二醇的合成难点在于如何精准控制羟基位置并实现碳链的定向延长。研究团队从自然界中 2,3-丁二醇的合成机制获得启发，创新性地提出“递归碳连接循环”策略。该路径的核心仿照植物光合作用的“卡尔文循环”，通过硫胺素焦磷酸（ThDP）依赖的乙酰羟酸合成酶（AHAS），将支链醛与丙酮酸分子“焊接”成 α-羟基酮中间体，再经内源性还原酶转化为目标二醇。

这一设计巧妙利用 AHAS 酶的催化特性，每次循环可使碳链延长 2 个单位。例如，以 L-缬氨酸代谢产生的异丁醛为起点，与丙酮酸缩合生成 C6 的 3-羟基-4-甲基戊烷-2-酮，最终还原为 4-M-PDO。为筛选高效催化剂，团队对比了大肠杆菌 IlvBN、枯草芽孢杆菌 AlsS 及酿酒酵母 Ilv2c 三种 AHAS 酶，发现酵母来源的 Ilv2c 催化结构域对支链醛的兼容性最佳，其缩合效率是其他酶的 3 倍以上，且能适配异戊醛、2-甲基丁醛等多种底物，为后续多样化产物合成奠定了基础。

图 | 递归碳连接循环设计原理

支链 β,γ-二醇的合成效率高度依赖细胞内碳流的定向分配。研究团队通过多维度代谢工程策略，重构了大肠杆菌的代谢网络。首先，团队敲除了乙酸（Pta）、乳酸（LdhA）等副产物合成基因，减少碳源浪费，将更多葡萄糖导向目标通路；随后，过表达 IlvCD（缬氨酸合成酶）和 LeuABCD（亮氨酸合成酶），强化支链氨基酸代谢通量，使前体供应提升 2.5 倍；此外，引入反馈抗性突变体 LeuA*（G462D 位点突变），成功解除了亮氨酸途径的代谢抑制，将更多 2-酮酸前体引流至目标二醇合成路径。

通过这一系列组合拳，4-M-PDO 的产量从初始的 14.0 mM 提升至 74.1 mM，产物特异性从 92% 提升至 96%，且工程菌的葡萄糖利用率与细胞生长速率显著优化。这一成果证明，精准调控代谢网络是提升合成效率的关键。

实验室规模的突破能否走向产业化，发酵工艺的优化至关重要。团队采用分批补料策略，在 5 L 发酵罐中动态调控葡萄糖浓度，避免产物抑制并维持细胞活性。经过 144 小时发酵，4-M-PDO 产量达到 129.8 mM（15.3 g/L），相当于每消耗 1g 葡萄糖产出 0.38 g 产物，碳转化效率逼近理论极限值的 72%，且产物纯度超过 95%。这一数据不仅远超同类生物合成路径，甚至可与化学法媲美，标志着该技术已具备工业化放大潜力。

图 | 分批补料发酵优化与产量突破

该研究的价值不仅在于合成效率的提升，更在于揭示了一套可复制的技术框架：AHAS 介导的递归碳连接循环具有高度通用性，只需替换不同醛类底物（如中链脂肪酸醛），即可合成碳链更长的 β,γ-二醇。团队下一步计划将底盘菌替换为抗噬菌体工程菌或甲醇利用型酵母，进一步降低生产成本；同时结合木质纤维素水解液等非粮原料，避免“与人争粮”的争议。

在碳中和背景下，这项成果为化妆品保湿剂、生物可降解塑料、绿色溶剂等产业提供了可持续的化学品来源。据估算，若全球 10% 的石化基二醇被生物法替代，每年可减少二氧化碳排放超 800 万吨——这正是合成生物学赋能绿色制造的生动例证。

参考链接：

1.Wu, P., Chen, H., Chen, Y. et al. Microbial synthesis of branched-chain β,γ-diols from amino acid metabolism. Nat Commun 16, 4568 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59753-8

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